2021年6月17日下午，环境化学前沿论坛第163讲在生态环境研究中心环境科学楼一楼报告厅举行。本次讲座邀请了中科院上海硅酸盐研究所施剑林院士作题为“面向肿瘤治疗的纳米催化医学”的报告。

　　纳米医学是纳米技术的医学应用，在二十余年发展过程中获得了显著进步，譬如纳米疾病诊断/治疗材料、纳米诊疗一体化技术的探索等。直至今日，纳米医学领域仍存在着诸多挑战，其在肿瘤治疗中的应用已成为当前研究热点与前沿。施剑林院士作为国家重大基础研究计划和国家重点纳米专项首席科学家，长期从事于无机纳米材料、介孔材料与介孔主客体复合材料的合成及非均相催化性能，介孔纳米颗粒的可控合成及生物相容性、多功能化、药物运输和纳米诊疗剂等方面的研究，提出了纳米催化医学全新研究方向。

　　在人类对抗肿瘤的“战争”中，生物医学手段的治疗效果并不理想。化疗作为肿瘤治疗的重要途径和手段，始终存在着药效低、毒副作用强、癌细胞易产生耐药性且易转移和复发等问题。一般而言，常规性化疗药物仅有1% - 5%可达到肿瘤位置，其他则可毒害正常细胞；即使是具有特异识别能力的靶向药物，也只有5% - 10%能真正作用于肿瘤。“事实上，很多患者最后是死于药物毒副作用，或耐药性及由此引起的癌细胞转移。”施院士道。

　　那么，如何减少毒副作用，提升肿瘤治疗效果呢？

　　纳米催化医学正是在这样的背景下应运而生。其是指采用无毒或低毒的纳米颗粒，通过选择性地催化、触发肿瘤组织内部的特定化学反应，在局部产生数量可观的特定反应产物，从而实现一系列的生物学和病理学响应，在不对正常组织产生显著副作用的情况下，实现肿瘤特异性的治疗和成像。

　　以纳米药物运输系统为例，“药物+载体生物材料”的模式，可以实现药物可控释放、靶向定点给药，并克服裸药输运存在的问题。目前使用的载体生物材料大部分仍是有机材料（脂质体、胶束等），其生物相容性好，但载药量低、稳定性差。

　　“相对而言，无机材料最大的问题是难降解。但我们正在研究的介孔氧化硅纳米颗粒，不仅具有很高的载药量，而且也能实现降解性的调控。还有很重要的一点，它可以说是生物相容性最好的无机材料之一。”

　　在选择合适材料的基础上，研究人员可以通过合理构建纳米催化剂和调节化学反应的基本要素（反应物、产物、反应条件等），实现对反应速率、平衡和路径的有效调控，即通过“药物靶向运输”和“药物控释”，实现对疾病的“高治疗效率”和对患者的“低毒副作用”。在实际临床治疗中，耐药性、乏氧（肿瘤生长的结果）、癌细胞转移是几大难题，而施院士的研究团队发现，无机纳米颗粒在克服耐药、乏氧、转移方面均具有良好效果。

　　对于催化的精确把控，是纳米催化医学最为重要的研究领域之一。目前主要的催化策略是：催化反应调控瘤内氧分子（O₂）和活性氧（ROS）。

　　为什么要调控氧含量？

　　施院士说道：“常规的临床治疗方式，无论是放射治疗（RT）、光动力学疗法（PDT）还是声动力学疗法（SDT），都是通过将肿瘤中的氧变成活性氧来实现，而氧含量降低后，后续治疗效果就会变差。”对此，我们可以从两个方面来解决：一是耗氧，即在短时间内将肿瘤中的氧含量降到最低，实现肿瘤的窒息或饥饿治疗；二是增氧，即维持肿瘤中较高的氧含量，以协同RT、PDT、SDT等技术，克服乏氧问题。

　　除了调控氧含量外，另一种策略是使瘤内原位催化产生高氧化能力的活性氧，达到瘤内产生高氧化应激并治疗肿瘤的目的。催化条件主要包括两种：一是内场催化，即肿瘤的酸性微环境诱导；二是外场催化，即声、光等激发响应。

　　内场催化：通过将纳米催化剂引入肿瘤微环境中或者癌细胞内引发的原位催化反应（尤其是产生活性氧物种羟基自由·OH的芬顿反应）会使得癌细胞受到剧烈的氧化损伤而发生凋亡。基于之前铁基Fenton催化剂的纳米催化肿瘤治疗，进一步与其他治疗模式相结合，可以实现基于催化肿瘤治疗的协同治疗模式。

　　外场催化：包括外场超声引发压电催化肿瘤治疗和外场激发光合作用增强光动力学催化治疗。前者将压电催化剂作为纳米功能药物，利用高穿透性外源超声的微观压力作用，通过压电催化反应产生的活性氧物种对肿瘤细胞进行杀伤，同时避免了对正常组织产生毒副作用。后者构建了一种光敏剂二氢卟吩（ce6）与蓝藻（细长聚球藻）杂化的光敏细菌用于光激发下的光合作用增强肿瘤的PDT治疗。基于蓝藻叶绿素结构与光敏剂结构的相似性，这一光敏细菌能够实现在单一光源激发下（660 nm）的光合作用及光敏剂活化，使得敏化后的二氢卟吩光敏剂能够迅速与分子氧发生三线态湮灭生成单线态氧物种，对肿瘤细胞造成高效杀伤，为克服II型光敏剂的氧依赖提供一种基于生物放氧的增效方案。

　　“值得注意的是，氧化应激（ROS）造成细胞或组织损伤后，癌细胞也会运行相应的对抗机制。譬如，产生一些还原性物质如GSH（谷胱甘肽）、Cu/Zn-SOD（超氧化物歧化酶）等。它们能够清除ROS和自由基，降低氧化应激水平；损伤的自噬机制会帮助清除细胞或组织损伤产生的碎片，使其获得营养。”

　　为保持高水平的ROS，同时削弱癌细胞的对抗机制，可以将ROS与其他策略协同。如氧化/还原调控、协同自噬抑制、纳米催化医学+免疫治疗等。免疫可分为固有免疫和获得性免疫。前者通过中性粒和单核细胞（巨噬细胞）等发生，快速高效，但易被肿瘤极化（M2）而失效；后者通过淋巴细胞（Tcell、Bcell）发生，具有特异性和记忆性，需巨噬细胞或DC 的抗原呈递，但检查点抑制剂起效慢，有效率低。获得性免疫已成为肿瘤免疫研究的热点。

　　目前，纳米催化医学主要针对实体肿瘤，施院士的研究团队尝试针对不同的肿瘤开发不同的治疗方案。肿瘤细胞解聚疗法利用特殊的给药方式，确保了安全性和有效性，具有明显临床转化价值。膀胱癌作为一种老年多发、易转移和复发的慢性病，就可以采用解聚治疗的方法。大体步骤为：首先灌注后靶向肿瘤并黏附于肿瘤细胞，然后使用EDTA螯合剂Ca²⁺致癌细胞解聚，最后癌细胞随尿液被排出体外。

　　纳米催化医学作为一项新兴的跨学科研究，倡导利用“催化剂”持续地引发化学反应实现人体从“病态”到“健康”的转变，开创了有别于传统癌症诊疗的新模式，但距离真正的临床使用还有很长的路要走，需要更多的研发投入，也依赖于不断的技术革新。