DNA甲基化作为重要表观遗传机制调控基因的表达,从而影响一系列的生物学过程,如细胞命运决定、发育和组织、器官的稳态维持。DNA甲基化失调与人类疾病密切相关,如肿瘤。DNA甲基化以多种修饰方式(5-methylcytosine(5mC), N6-methyladenine(6mA)和N4-methylcytosine(4mC)等)广泛存在于细菌、真核生物中。
迄今,5mC在哺乳动物基因组DNA中被认为是唯一的碱基甲基化形式调控基因的表达。最近的研究表明,5mC去甲基化过程中的衍生物5hmC在基因表达调控中也起着重要作用。与之不同的是,6mA以较高丰度存在于原核生物及一些低等的真核生物。尤其在细菌中,6mA修饰在DNA复制、修复、基因表达调控及宿主-病原体相互拮抗等方面发挥重要的功能。6mA DNA修饰是某些细菌生存所必需的条件。
目前已知高等真核生物基因组中6mA的含量极低,受此局限,高等真核生物中有关6mA修饰的研究一直被忽视。生态环境中心汪海林组在过去研究5mC甲基化修饰与去甲基化的过程中(J. Am. Chem. Soc.,2013, 135:10396; Nucleic Acids Res., 2014, 42:1593; Nucleic Acids Res., 2014, 42: e81),意识到高等生物中可能存在未知的DNA新修饰。为此,发展出高灵敏、高特异性超高效液相色谱-串列质谱方法,可鉴定并检测痕量的6mA修饰。通过与中科院动物研究所陈大华研究组合作,利用经典的模式生物果蝇,探讨6mA在高等生物中存在的可能性。果蝇在DNA修饰的表观遗传领域中地位非常奇特。主要表现为果蝇基因组中5mC含量非常低,因此果蝇中是否存在5mC DNA甲基化修饰,一直是研究者争论的话题。鉴于5mC主要存在于哺乳动物基因组,而6mA主要存在于细菌等原核生物,从进化角度考虑,推测果蝇可能存在至今没有被鉴定的DNA碱基甲基化。
汪海林研究组和陈大华研究组的合作研究首次证明了果蝇基因组中