随着聚苯乙烯制品在现代生活和各种产业中的广泛使用，其对环境的影响逐渐引起了研究者们的关注。由于其拥有小的尺寸，微纳细颗粒可以穿透生物组织和屏障并显示出令人担忧的毒性效应。微/纳米颗粒已经在各种人类组织样本中被发现，因此解析微/纳米对机体造成的毒性，以及寻找潜在的毒性作用机制至关重要。流行病学研究表明，环境暴露风险与ALS发病率之间存在关系。液-液相分离（Liquid-liquid phase separation, LLPS）是介导生物大分子在细胞中时空调控的重要机制，参与多种重要生物功能调控。然而，异常相分离与神经退行性疾病密切相关，LLPS的异常相变被认为是导致胞浆形成TAR DNA结合蛋白43（TAR DNA binding protein-43, TDP-43）蛋白聚集并引发ALS的关键致病机制之一。需要特别指出的是，我们的疾病模型并不是渐冻症，不能由此推断这种纳米颗粒与渐冻症的关联。

　　宋杨研究组发现聚苯乙烯纳米颗粒暴露诱发ALS类似症状，并阐述了相关分子机制。这种暴露诱导细胞发生氧化应激，导致TDP-43通过异常LLPS诱发聚集。同时，热休克蛋白70（Heat shock protein 70, Hsp70）被氧化为二聚物，无法作为伴侣蛋白护送TDP-43回到细胞核，导致TDP-43在细胞质中积聚，从而促进了纳米颗粒和TDP-43之间复合物形成，加剧了TDP-43的凝结和固化（图1）。这些结果在计算机模拟和动物实验中得到了进一步证实。总之，该研究阐述了纳米颗粒暴露导致的一种新型毒理学机制，并为环境污染与神经退行性疾病之间的联系提供了进一步见解。

　　该论文的通讯作者为宋杨研究员，第一作者为联合培养博士生孙航。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划和中科院先导专项等项目支持。

　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s41565-024-01683-5