理论环境化学研究组在新冠病毒刺突蛋白变构效应和动态结构调整的计算解析中取得新进展，相关成果近日以“Computational Insights on Allosteric Effect and Dynamic Structural Feature of SARS-COV-2 Spike Protein”为题发表于Chemistry – A European Journal(DOI: 10.1002/chem.202104215)，并被选为正封面(图1)。

　　由新型冠状病毒感染引起的COVID-19大流行仍在持续，而该种病毒可通过其刺突蛋白“劫持”细胞膜上血管紧张素转换酶2(ACE2)入侵人体。研究分别构建了打开构象的刺突蛋白和与ACE2结合的刺突蛋白复合物模型，采用多种计算模拟的手段分析报道了新冠病毒刺突蛋白在结合ACE2前后的变构调节及相应的关键结构特征。研究发现即使没有ACE2结合的稳定作用，新冠病毒刺突蛋白仍可以长时间稳定在预融合构象而不会回复到关闭构象，这无疑为其结合细胞膜上受体从而入侵人体创造了有利条件。刺突蛋白与ACE2间的相互作用会导致其受体结合域N端F329和C端F515二面角扭转并引导受体结合域整体发生显著的向心运动，刺突蛋白的构象随之由预融合构象经Q493-L452-L492-R454-N422-Y423-V512这一关键耦合残基变构传导路径自发转变为ACE2结合构象1。伴随构象转变的是新冠病毒刺突蛋白2个蛋白酶裂解位点S1/S2(-RRAR-)和S2’ (-KR-)的表面暴露，更有利于宿主蛋白酶的识别切割和进一步的膜融合(图1)。同时，稳定的ACE2结合构象1提示刺突蛋白与ACE2复合物可维持在半融合状态，这与其感染后的长潜伏期和高无症状感染者比例相对应。

　　此外，研究证实新冠病毒表面刺突蛋白与宿主膜上ACE2的更高亲和力不仅因其替代SARS-COV中Val404出现的Lys417可与ACE2的Asp30形成盐桥而增强了两者间的静电相互作用，更得益于SARS-COV中对结合极为不利的Asp480由Ser494替代，从而大大减弱了原刺突蛋白Asp480与ACE2中Asp38等残基的静电排斥作用。从蛋白酶切割激活融合的角度，SARS-COV刺突蛋白只有裂解位点S2’，缺乏新冠病毒刺突蛋白中的S1/S2裂解位点，亦部分解释了新冠病毒更高的传染效率。而与新冠病毒原始毒株WA1/2020相比，B1.1.17(Alpha)、B.1.351(Beta)、P.1(Gamma)等变异病毒株刺突蛋白的残基突变集中在S1亚基的受体结合域和N-末端结构域以及蛋白酶切割位点，提示其逃避中和受体的可能。这一研究提供了新冠病毒刺突蛋白结合ACE2的动态构象变化过程，为认识这一新病毒人体侵染和药物研发提供了原子水平的机制信息。

　　该论文的通讯作者为张爱茜研究员与傅建捷研究员，第一作者为薛峤博士。该研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、中国科学院先导科技专项培育项目、中国科学院青促会等项目资助。

　　论文链接：https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/chem.202104215

　　图1. 论文封面及刺突蛋白三聚体在ACE2结合前后的变构作用和对蛋白酶裂解位点S1/S2及S2’的影响