环境化学与生态毒理学国家重点实验室郭良宏研究组在全氟化合物 (PFCs) 的分子毒理机制方面取得新进展，相关研究成果近日发表于国际著名毒理学期刊Archives of Toxicology (Yang et al. Arch. Toxicol. 2017, 91:1697–1707)
PFCs是一类广受关注的新型有机污染物，具有高度的环境持久性和生物累积性。环境流行病学研究揭示了人体PFCs暴露与多种不良健康效应之间存在高度的相关性。动物实验表明，PFCs具有肝毒性、内分泌干扰作用、胚胎毒性、生殖毒性、神经毒性和潜在致癌性等。然而，目前对于PFCs的毒性作用机制还不明确。其原因之一是PFCs在生物体内的作用靶分子、分子起始事件(MIE) 和有害结局通路 (AOP)还未完全揭示。
        郭良宏研究组长期从事于PFCs等新型持久性有机污染物的毒性效应与毒理机制研究。研究组针对PFCs的环境健康问题，从分子作用、细胞效应、活体效应、理论计算等不同层面，对PFCs毒性的分子机制进行了长期、系统的研究。其工作中研究了PFCs与三种甲状腺激素转运蛋白 HSA，TTR，TBG 和脂肪酸转运蛋白FABP的结合反应，以此评估了污染物对体内甲状腺激素和脂肪酸转运的潜在干扰效应。研究了PFCs与甲状腺激素受体 TR的结合反应，在细胞内对TR介导信号通道的激活效应，揭示了低剂量暴露PFCs对模型生物非洲爪蟾甲状腺系统的干扰效应及其作用机制。研究了PFCs与过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(PPARγ)的结合反应，在细胞内对PPARγ介导信号通道的激活效应(Toxicol. Appl. Pharmacol., 2014)。还建立了基于表面等离子体共振传感器的配体-受体相互作用研究方法，发现了雌激素受体与部分PFCs结合后的构象变化和激活效应 (Environ. Sci Technol., 2013b)。以上这些研究结果对于明确PFCs的生物靶分子和起始分子事件，揭示PFCs毒性作用的分子机制具有重要意义。
        近期，研究组尝试寻找PFCs在生物体内未知的作用靶分子，以拓展PFCs的毒理机制研究。研究组通过电化学传感器筛选的方法，发现PFCs对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的活性具有显著的抑制效应。通过免疫共沉淀的方法，研究人员从PFCs暴露的HepG2细胞中抓取得到SHP2-PFCs 的复合物，直接证实了SHP2酶是PFCs在细胞中的一个新的作用靶分子。PFCs进入细胞后，能与SHP2酶结合并抑制其活性，导致该酶所催化的下游底物蛋白Paxillin的磷酸化水平异常上升。SHP2是一种非常重要的蛋白酪氨酸磷酸酶，参与多条信号通路的活化，在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及耐药等方面都发挥了重要的作用。PFCs与SHP2酶的结合抑制作用可能成为其分子起始事件，进一步干扰SHP2酶调控的后续正常生理过程，这有可能是PFCs产生毒性作用的机制之一。本研究为揭示 PFCs 毒性作用的分子机制提供了一种新的思路。
        以上这些研究工作得到了中国科学院先导专项B和国家基金委项目的支持。